终结新冠疫情，到底有没有“特效药”？

疫苗、药物和防疫措施一直是人类战胜传染病的三大“利器”。在此次新冠疫情中，隔离、密接者追踪等传统防疫措施是各国防控的基础；而灭活疫苗、mRNA疫苗等不同技术路径的疫苗也以史无前例的速度成功研发，并得以广泛接种，有效降低了重症和死亡率。然而，尽管全球科学家上下求索，迄今为止仍未明确找到一种针对新冠病毒的特效药，应对疫情时缺失了一张重要“王牌”。

层出不穷的变异病毒屡屡挑战疫苗效果，更让科学家们意识到开发治疗和预防药物的急迫性。寻找新冠特效药当下主要有两条路径：以抗体类为主的生物大分子药物，以及可抑制病毒侵入、复制等环节的小分子化合物药物。那么，新冠特效药研发究竟难在何处？候选药物中又有哪些“潜力选手”？

生物大分子药物：预防与治疗结合

“通过抗体与新冠病毒结合，可阻断新冠病毒与人体细胞结合，进而抑制病毒进入细胞进行复制和感染。抗体不仅可用于治疗，也可通过直接被动免疫用于预防。”腾盛博药高级副总裁、生物制药部门负责人朱青博士告诉本刊记者。

全球研发进展较快的是生物大分子药物，主要为抗体类，包括单药使用的单克隆抗体和联合使用的“抗体鸡尾酒疗法”。抗体类药物已在美国、英国、日本等国陆续获批上市或获得紧急使用授权，用于新冠治疗。

免疫学博士、生物医药行业从业者王宇歌向本刊记者介绍，目前治疗轻中度新冠患者，主要有3款抗体类药物获批：美国维尔生物科技公司和英国葛兰素史克公司联合研发的单抗、美国礼来公司研发的单抗，以及美国再生元公司的“抗体鸡尾酒疗法”REGEN-COV。它们用于早期治疗，可降低患者发展为重症的几率。

中国国药集团近日亦宣布发现了针对德尔塔变异株有效的单抗（2B11），其对新冠肺炎的预防和治疗效果已在小鼠模型中得到验证，临床申报工作正有序推进。

多种抗体联合使用的“抗体鸡尾酒疗法”能更好应对变异毒株。再生元公司的REGEN-COV包含两种单抗，已被美国食品和药物管理局批准紧急使用。2021年6月，日本厚生劳动省正式批准这一疗法用于治疗新冠。8月20日，英国药品与保健品管理局也宣布，批准包含同样两种药物成分、由再生元公司与瑞士罗氏制药研发混合单抗产品Ronapreve用于预防和治疗新冠。

我国研发进展较快的是由清华大学、深圳市第三人民医院和腾盛博药合作研究发的“抗体鸡尾酒疗法”——BRII-196/BRII-198联合疗法。该疗法三期临床研究2021年8月已在美国、巴西、南非、墨西哥和阿根廷的研究中心完成846位受试者入组工作，在中国的二期临床研究也已于7月启动。

腾盛博药提供的数据显示，体外研究证据表明该联合疗法对多种变异毒株均保持抗病毒活性。针对我国近期由德尔塔变异株引起的多地局部疫情暴发，该疗法已在南京、扬州、张家界(5.730, 0.00, 0.00%)、郑州等地被用于临床救治。截至目前，约有400多例轻型、普通型、危重症等不同病程患者使用该药物。

一些抗体类药物还具有免疫调节作用，可控制新冠导致的炎症，如托珠单抗。由中国科学技术大学提出的临床“托珠单抗+常规治疗”免疫治疗方案，已于2021年1月获得英国国民保健制度授权，作为新冠重症患者用药。

另一款以色列科学家开发的新冠新药EXO-CD24的临床试验数据近期吸引诸多媒体关注，相关报道称，“参与试验的重症患者中，超过90%的人在5天内治愈出院”。这是一种应用外泌体鼻腔给药的CD24分子，可抑制重症患者免疫失衡状态和细胞因子风暴。但该成果尚未在正式期刊发表，受试者也仅有几十人，效果有待进一步验证。

小分子化合物：作用机理多种多样

与生物大分子药物相比，小分子化合物作用机理多种多样，可针对病毒的吸附、侵入，病毒的复制、组装和释放的各个环节进行抑制等。目前主要是“老药新用”，如羟氯喹和瑞德西韦，尚未有特效药产生；也有一些处于临床试验阶段的在研新药。

当下被认为极有开发前景的小分子抗新冠病毒药物，是美国默沙东公司的莫那比拉韦(Molnupiravir)，这是一种针对RNA病毒的广谱抗病毒口服药，适用于新冠轻中症患者。

2021年8月9日，澳大利亚药品管理局授予莫那比拉韦临时决定，允许默沙东在澳注册申请莫那比拉韦新药上市。

美国北卡罗莱纳大学2021年6月在医学论文预印本网站medRxiv上传的莫那比拉韦二期临床试验数据显示，早期新冠感染者治疗5天后基本已无法分离出复制型病毒，病毒清除时间显著快于安慰剂组，药物安全、口服耐受良好。8月11日，德国马克斯·普朗克生物物理学研究所也在《自然·结构与分子生物学》发表文章，报道了莫那比拉韦高效的抗病毒分子作用机制。

我国中科院上海药物研究所、上海科技大学和中科院武汉病毒研究所等共同研发的抗新冠候选新药DC402234也已于2021年3月在美国启动一期临床试验。该药物具有高效靶向冠状病毒主蛋白酶的活性，在体外展示出较好抗病毒效果。该研究成果曾于2020年6月作为封面文章发表于国际期刊《科学》上。

困难有几重

目前全球新冠药物研发面临困难较大，主要是没有找到好的药物作用靶点和具有可行性的候选药物。前期给予厚望的潜在药物如瑞德西韦、氯喹等效果甚微，大大打击了新冠药物研发热情。

据《纽约时报》“新冠药物追踪”系统统计，全球范围内现共约有24种被广泛研讨的新冠药物或疗法，仅少数被正式获批上市，大多数效果仍不明确。

世界卫生组织早在2020年3月就启动了在全球范围内寻找新冠治疗药物的“团结试验”项目，已评估了瑞德西韦、羟氯喹、洛匹那韦和干扰素四款药物。但遗憾的是，结果显示它们对新冠住院患者病程影响很小或没有影响。2021年8月启动的“团结试验+”项目又将评估青蒿琥酯、伊马替尼和英夫利西单抗三款“老药”治疗新冠的疗效。

曾被寄予厚望的小分子抗病毒药物瑞德西韦，是美国食品和药物管理局正式批准的首款新冠治疗药物。这是一种核苷酸抑制物，可抑制RNA聚合酶，此前主要用于治疗埃博拉病毒感染，后来又被用于抗艾滋病。但其新冠疗效存在争议，世卫组织评估后认为，它对新冠住院患者病程影响很小或没有影响。

“尽管我们看到前所未有的全球科学界对新冠病毒研究的合作及数据分享，但对病毒的感染致病机制、病毒群体流行病学以及人体抗病毒的免疫反应还远远了解不够，这对寻找下一代更有效的靶点及药物研发有很大挑战。”朱青说。

从阿尔法、贝塔、伽马再到德尔塔……新冠病毒不断变异是新冠药物研发又一巨大阻碍。一些在研药物，甚至已经获得紧急使用授权的药物，都被新冠病毒变异株突破，纷纷折戟。

美国哈佛医学院病毒免疫学博士后孙小明说，致病病毒尤其是RNA（核糖核酸）病毒容易变异，所以易出现耐药性。而新冠病毒就是一种RNA病毒。

2021年7月，美国卫生与公众服务部宣布停止分发礼来公司的新冠双中和抗体Etesevimab/Bamlanivimab，原因是美国疾病控制与预防中心监测到这一疗法在体外试验中对伽马和贝塔突变毒株没有中和活性。

全球健康药物研发中心主任、清华大学药学院院长丁胜告诉本刊记者，虽然目前抗体类药物效果比较明显，但是应对变异毒株存在局限性，有时会因一些病毒突变导致中和抗体失效。

“变异新冠病毒挑战也要求科学家研发更加广谱，并且对已知和潜在变异株有效的药物。”朱青说。

不断进化的变异毒株给疫情带来了极大不确定性，这种不确定性也传导至新冠药物研发市场，影响药企研发积极性。

“创新药研发周期长、风险高、成本高，企业研发新冠药物的积极性也会受到影响。相比其它疾病领域，传染病特别是急性传染病药物的研发更加需要政府的多方面支持以及特殊的政策保障。”朱青建议政府研究出台专门针对传染病领域的政策措施，包括审评审批、采购储备以及资金支持等方面。

前路在何方

在人类与传染病斗争的历史上，除了疫苗之外，预防性和治疗药物对于控制疫情和稳定社会情绪，具有极其重要的意义。

被称为抗疟“神药”的青蒿素让过去十年全球疟疾死亡率下降了50%，感染率降低了40%。在青蒿素问世和推广前，全世界每年约有4亿人次感染疟疾，至少有100万人死于此病。世卫组织认为，青蒿素联合疗法是目前治疗疟疾最有效的手段，也是抵抗疟疾耐药性效果最好的药物。

很多药物也能发挥如疫苗般的预防性效果。例如在鼠疫发生时，可预防性口服或注射链霉素、氯霉素、四环素等药物进行预防。而对于暴露于人类免疫缺陷病毒（HIV）的人群，可在24小时内服用一些整合酶抑制剂等抗病毒阻断药物进行预防性治疗。发现肺结核患者时，也可对其周围人群使用预防性用药进行预防。

相关专家认为，目前没有有效的新冠治疗药物和预防性用药，使疫情防控缺少了重要的解决手段，对于降低新冠病毒感染相关死亡率、感染率和传播力都有不利影响。

“从历史经验来看，不是所有的疫苗都可以对病毒起到百分之百预防作用。所以，对像新冠这样的传染病，如何做到可防可治、让预防与治疗相结合，以便更好地控制疫情，是至关重要的。”朱青说。

目前全球新冠预防性用药研发进展较慢，相关专家认为未来要重点投入预防性用药开发，用于密切接触者、从事具有高暴露风险行业的人士或接种后抗体水平未达标人群等。

有专家认为，在该方向上，还应重点研究能够抑制新冠病毒从黏膜细胞中释放的药物，减少新冠感染者向外界环境中释放病毒的数量，降低其传播能力，辅助管控措施发挥阻断病毒传播的作用。

在全球范围内，已经有一些中和抗体类药物在预防新冠方面的作用获得批准，如美国近期对再生元的中和抗体授予紧急使用授权，用于暴露于新冠病毒或接种疫苗后抗体水平未达到一定水平的人群的预防。

相关专家还建议应充分发挥抗体类药物特异性高、安全性好、研发速度快的优势，作为紧急预防用药。

不过，丁胜认为，目前抗体类药物多为注射用药，不方便轻症非住院患者使用，且存在成本高，需冷链保存运输等问题，在一些国家较难广泛用于早期防控。“小分子药物可口服，方便早期使用；合成成本低，可常温保存；小分子药物针对病毒靶点出现突变的可能性低。”

丁胜认为，面对未来可能与新冠病毒长期共存的局面，开发小分子口服药物可快速用于密接者等高风险人群，或帮助轻症患者快速控制病情。成本低、保存方便的小分子药物也有助于发展中国家采购使用。

除莫那比拉韦外，美国辉瑞公司也正在研发一款刚进入临床一期的小分子口服药物（PF-07321332），它通过抑制新冠病毒的主蛋白酶，防止病毒将长蛋白链切割成其自我复制所需的部分。

但也有专家指出，小分子药物研发速度较大分子药物慢，且需相当长时间去验证其毒理机制，两条路径应互为补充。

此外，目前国内外对于新冠患者的治疗用药多适用于轻中症患者，缺乏能有效降低死亡率的重症用药。研究显示，新冠重症和死亡主要由炎症因子风暴、血栓和失去免疫力后细菌二次感染造成。因此，接受本刊采访的专家建议，针对这三个环节进一步开发相应药物进行治疗，可针对新冠肺炎所致炎症风暴进行单克隆抗体研究。